В сфере современной медицины антибиотики зарекомендовали себя как одно из важнейших достижений, значительно снизив заболеваемость и смертность, связанные с микробными инфекциями. Их способность влиять на клинические исходы бактериальных инфекций увеличила продолжительность жизни бесчисленного множества пациентов. Антибиотики играют ключевую роль в сложных медицинских процедурах, включая хирургические операции, установку имплантатов, трансплантацию и химиотерапию. Однако появление устойчивых к антибиотикам патогенов вызывает растущую обеспокоенность, что со временем снижает эффективность этих препаратов. Случаи развития устойчивости к антибиотикам были зарегистрированы для всех категорий антибиотиков по мере возникновения мутаций микроорганизмов. Давление отбора, оказываемое антимикробными препаратами, способствовало появлению резистентных штаммов, что представляет собой серьезную проблему для мирового здравоохранения.
Для борьбы с острой проблемой устойчивости к противомикробным препаратам крайне важно внедрять эффективные меры инфекционного контроля, которые сдерживают распространение резистентных патогенов, а также сокращают использование антибиотиков. Кроме того, существует острая потребность в альтернативных методах лечения. Гипербарическая оксигенация (ГБО) стала перспективным методом в этом контексте, предполагающим ингаляцию 100% кислорода под определенным давлением в течение определенного периода времени. Позиционируемая как основной или дополнительный метод лечения инфекций, ГБО может открыть новые возможности в лечении острых инфекций, вызванных устойчивыми к антибиотикам патогенами.
Эта терапия всё чаще применяется в качестве основного или альтернативного метода лечения различных заболеваний, включая воспаления, отравление угарным газом, хронические раны, ишемические заболевания и инфекции. Клиническое применение ГБ-терапии в лечении инфекций обширно и обеспечивает неоценимые преимущества для пациентов.
Клиническое применение гипербарической оксигенации при инфекциях
Имеющиеся данные убедительно подтверждают эффективность применения ГБКТ как в качестве самостоятельного, так и дополнительного метода лечения, что обеспечивает значительную пользу для инфицированных пациентов. Во время ГБКТ давление кислорода в артериальной крови может повышаться до 2000 мм рт. ст., а возникающий в результате высокий градиент давления кислорода в тканях может повысить уровень кислорода в тканях до 500 мм рт. ст. Такие эффекты особенно ценны для ускорения заживления воспалительных реакций и микроциркуляторных нарушений, наблюдаемых в условиях ишемии, а также для лечения синдрома сдавления.
ГБКТ также может влиять на состояния, связанные с иммунной системой. Исследования показывают, что ГБКТ может подавлять аутоиммунные синдромы и антиген-индуцированные иммунные реакции, способствуя поддержанию толерантности к трансплантату за счёт снижения циркуляции лимфоцитов и лейкоцитов и одновременной модуляции иммунного ответа. Кроме того, ГБКТподдерживает заживлениеПри хронических поражениях кожи стимулируется ангиогенез, критически важный процесс для ускорения заживления. Эта терапия также способствует формированию коллагенового матрикса, необходимого для заживления ран.
Особое внимание следует уделять некоторым инфекциям, особенно глубоким и трудно поддающимся лечению, таким как некротизирующий фасциит, остеомиелит, хронические инфекции мягких тканей и инфекционный эндокардит. Одним из наиболее распространённых клинических применений ГБТ является лечение инфекций кожи и мягких тканей, а также остеомиелита, связанных с гипоксией, часто вызываемых анаэробными или резистентными бактериями.
1. Инфекции диабетической стопы
Диабетическая стопаЯзвы являются распространённым осложнением у пациентов с сахарным диабетом, поражая до 25% этой группы населения. Эти язвы часто сопровождаются инфекциями (в 40–80% случаев), что приводит к повышению заболеваемости и смертности. Инфекции диабетической стопы (ИДС) обычно представляют собой полимикробные инфекции, возбудителями которых являются различные анаэробные бактериальные патогены. Различные факторы, включая нарушения функции фибробластов, нарушения образования коллагена, клеточного иммунитета и функции фагоцитов, могут препятствовать заживлению ран у пациентов с диабетом. В нескольких исследованиях было выявлено, что нарушение оксигенации кожи является важным фактором риска ампутаций, связанных с ИДС.
В качестве одного из текущих вариантов лечения DFIСообщается, что ГБКТ значительно ускоряет заживление язв диабетической стопы, что в свою очередь снижает необходимость в ампутациях и сложных хирургических вмешательствах. Этот метод не только сводит к минимуму необходимость в ресурсоёмких процедурах, таких как лоскутные операции и пересадка кожи, но и обеспечивает более низкую стоимость и минимальные побочные эффекты по сравнению с хирургическими методами. Исследование, проведённое Ченом и соавторами, показало, что более 10 сеансов ГБКТ привели к улучшению заживления ран у пациентов с диабетом на 78,3%.
2. Некротизирующие инфекции мягких тканей
Некротизирующие инфекции мягких тканей (НИМТ) часто являются полимикробными, обычно возникают из-за сочетания аэробных и анаэробных бактериальных патогенов и часто сопровождаются газообразованием. Хотя НИМТ встречаются относительно редко, они характеризуются высоким уровнем смертности из-за быстрого прогрессирования. Своевременная и правильная диагностика и лечение являются ключом к достижению благоприятных результатов, и ГБКТ рекомендуется в качестве дополнительного метода лечения НИМТ. Хотя применение ГБКТ при НИМТ остается спорным из-за отсутствия проспективных контролируемых исследований,Данные свидетельствуют о том, что это может коррелировать с улучшением показателей выживаемости и сохранения органов у пациентов с НИМТ.Ретроспективное исследование показало значительное снижение показателей смертности среди пациентов с NSTI, получающих ГБКТ.
1.3 Инфекции в месте хирургического вмешательства
ИОХВ можно классифицировать по анатомическому месту инфекции, и они могут быть вызваны различными патогенами, включая как аэробные, так и анаэробные бактерии. Несмотря на достижения в области инфекционного контроля, такие как методы стерилизации, профилактическое применение антибиотиков и совершенствование хирургической практики, ИОХВ остаются стойким осложнением.
В одном важном обзоре изучалась эффективность ГБКТ в профилактике глубоких ИОХВ при хирургическом лечении нейромышечного сколиоза. Предоперационная ГБКТ может значительно снизить частоту ИОХВ и способствовать заживлению ран. Эта неинвазивная терапия создает среду с повышенным уровнем кислорода в тканях раны, что связывают с окислительным уничтожением патогенов. Кроме того, она устраняет снижение уровня кислорода в крови, способствующее развитию ИОХВ. Помимо других стратегий инфекционного контроля, ГБКТ рекомендуется, в частности, при проведении стерильных хирургических операций, таких как колоректальные операции.
1.4 Ожоги
Ожоги – это травмы, вызванные воздействием экстремально высоких температур, электрического тока, химических веществ или радиации, которые могут привести к высокой заболеваемости и смертности. ГБО эффективен при лечении ожогов, повышая уровень кислорода в повреждённых тканях. Исследования на животных и клинические исследования показывают неоднозначные результаты.эффективность ГБТ при лечении ожоговИсследование с участием 125 пациентов с ожогами показало, что ГБКТ не оказала существенного влияния на показатели смертности или количество выполненных операций, но сократила среднее время заживления (19,7 дня по сравнению с 43,8 днями). Интеграция ГБКТ с комплексным лечением ожогов может эффективно контролировать сепсис у пациентов с ожогами, что приводит к сокращению сроков заживления и снижению потребности в инфузионной терапии. Однако для подтверждения роли ГБКТ в лечении обширных ожогов необходимы дальнейшие масштабные проспективные исследования.
1.5 Остеомиелит
Остеомиелит — это инфекция костей или костного мозга, часто вызываемая бактериальными патогенами. Лечение остеомиелита может быть сложным из-за относительно плохого кровоснабжения костей и ограниченного проникновения антибиотиков в костный мозг. Хронический остеомиелит характеризуется персистированием патогенов, лёгким воспалением и некротизацией костной ткани. Рефрактерный остеомиелит относится к хроническим инфекциям костей, которые продолжаются или рецидивируют, несмотря на адекватное лечение.
Было показано, что ГБКТ значительно повышает уровень кислорода в инфицированных костных тканях. Многочисленные серии случаев и когортные исследования показывают, что ГБКТ улучшает клинические результаты у пациентов с остеомиелитом. По-видимому, он действует посредством различных механизмов, включая повышение метаболической активности, подавление бактериальных патогенов, усиление действия антибиотиков, минимизацию воспаления и ускорение заживления.После ГБКТ у 60–85% пациентов с хроническим рефрактерным остеомиелитом наблюдаются признаки подавления инфекции.
1.6 Грибковые инфекции
Во всем мире более трех миллионов человек страдают хроническими или инвазивными грибковыми инфекциями, что ежегодно приводит к более чем 600 000 смертей. Результаты лечения грибковых инфекций часто ухудшаются из-за таких факторов, как изменение иммунного статуса, сопутствующие заболевания и особенности вирулентности патогенов. ГБКТ становится привлекательным методом лечения тяжелых грибковых инфекций благодаря своей безопасности и неинвазивности. Исследования показывают, что ГБКТ может быть эффективен против таких грибковых патогенов, как Aspergillus и Mycobacterium tuberculosis.
ГБО усиливает противогрибковый эффект, подавляя образование биопленки аспергиллами, при этом более высокая эффективность отмечена у штаммов, лишенных генов супероксиддисмутазы (СОД). Гипоксические условия при грибковых инфекциях затрудняют доставку противогрибковых препаратов, поэтому повышение уровня кислорода при ГБО может быть потенциально полезным вмешательством, хотя необходимы дальнейшие исследования.
Антимикробные свойства ГБКТ
Гипероксическая среда, создаваемая ГБ-терапией, инициирует физиологические и биохимические изменения, которые стимулируют антибактериальные свойства, что делает её эффективным средством вспомогательной терапии инфекций. ГБ-терапией демонстрирует выраженную эффективность против аэробных и преимущественно анаэробных бактерий благодаря таким механизмам, как прямое бактерицидное действие, усиление иммунного ответа и синергетическое действие со специфическими антимикробными препаратами.
2.1 Прямое антибактериальное действие ГБКТ
Прямой антибактериальный эффект ГБКТ во многом обусловлен образованием активных форм кислорода (АФК), к которым относятся супероксид-анионы, перекись водорода, гидроксильные радикалы и гидроксильные ионы, возникающие в процессе клеточного метаболизма.
Взаимодействие между O₂ и клеточными компонентами имеет решающее значение для понимания механизмов образования активных форм кислорода (АФК) в клетках. При определённых условиях, называемых окислительным стрессом, баланс между образованием и деградацией АФК нарушается, что приводит к повышению уровня АФК в клетках. Образование супероксида (O₂⁻) катализируется супероксиддисмутазой, которая затем превращает O₂⁻ в перекись водорода (H₂O₂). Это превращение дополнительно усиливается реакцией Фентона, которая окисляет Fe₲⁺ с образованием гидроксильных радикалов (·OH) и Fe₳⁺, запуская тем самым разрушительную окислительно-восстановительную последовательность образования АФК и повреждения клеток.
Токсическое действие активных форм кислорода (АФК) направлено на критически важные клеточные компоненты, такие как ДНК, РНК, белки и липиды. Примечательно, что ДНК является основной мишенью цитотоксичности, опосредованной перекисью водорода (H₂O₂), поскольку она разрушает структуру дезоксирибозы и повреждает нуклеотидный состав. Физические повреждения, вызываемые АФК, распространяются на спиральную структуру ДНК, потенциально являясь результатом перекисного окисления липидов, вызванного АФК. Это подчёркивает неблагоприятные последствия повышенного уровня АФК в биологических системах.
Антимикробное действие ROS
АФК играют важную роль в подавлении роста микроорганизмов, что подтверждается их генерацией под действием ГБКТ. Токсическое действие АФК напрямую направлено на клеточные компоненты, такие как ДНК, белки и липиды. Высокие концентрации активных форм кислорода могут напрямую повреждать липиды, приводя к перекисному окислению липидов. Этот процесс нарушает целостность клеточных мембран и, следовательно, функциональность мембрано-ассоциированных рецепторов и белков.
Более того, белки, которые также являются важными молекулярными мишенями для активных форм кислорода (АФК), подвергаются специфическим окислительным модификациям по различным аминокислотным остаткам, таким как цистеин, метионин, тирозин, фенилаланин и триптофан. Например, было показано, что ГБКТ вызывает окислительные изменения в нескольких белках E. coli, включая фактор элонгации G и DnaK, тем самым влияя на их клеточные функции.
Повышение иммунитета с помощью ГБО
Противовоспалительные свойства ГБОБыли задокументированы данные, подтверждающие его ключевую роль в смягчении повреждения тканей и подавлении прогрессирования инфекции. ГБКТ существенно влияет на экспрессию цитокинов и других регуляторов воспаления, влияя на иммунный ответ. В различных экспериментальных системах наблюдались различные изменения экспрессии генов и продукции белков после ГБКТ, которые либо усиливают, либо ослабляют экспрессию факторов роста и цитокинов.
В процессе ГБ-терапии повышение уровня O₂ запускает ряд клеточных реакций, таких как подавление высвобождения провоспалительных медиаторов и стимуляция апоптоза лимфоцитов и нейтрофилов. В совокупности эти действия усиливают антимикробные механизмы иммунной системы, способствуя тем самым заживлению инфекций.
Кроме того, исследования показывают, что повышение уровня O₂ во время ГБКТ может снижать экспрессию провоспалительных цитокинов, включая интерферон-гамма (ИФН-γ), интерлейкин-1 (ИЛ-1) и интерлейкин-6 (ИЛ-6). Эти изменения также включают снижение соотношения Т-лимфоцитов CD4:CD8 и модуляцию других растворимых рецепторов, что в конечном итоге приводит к повышению уровня интерлейкина-10 (ИЛ-10), что критически важно для борьбы с воспалением и ускорения заживления.
Антимикробная активность ГБКТ тесно связана со сложными биологическими механизмами. Сообщалось, что как супероксид, так и повышенное давление непоследовательно усиливают антибактериальную активность и апоптоз нейтрофилов, индуцированные ГБКТ. После ГБКТ значительное повышение уровня кислорода усиливает бактерицидные свойства нейтрофилов, являющиеся важным компонентом иммунного ответа. Кроме того, ГБКТ подавляет адгезию нейтрофилов, которая опосредована взаимодействием β-интегринов нейтрофилов с молекулами межклеточной адгезии (ICAM) эндотелиальных клеток. ГБКТ ингибирует активность β-2-интегрина нейтрофилов (Mac-1, CD11b/CD18) посредством опосредованного оксидом азота (NO) процесса, способствуя миграции нейтрофилов к очагу инфекции.
Точная перестройка цитоскелета необходима для эффективного фагоцитирования патогенов нейтрофилами. Было показано, что S-нитрозилирование актина стимулирует полимеризацию актина, потенциально усиливая фагоцитарную активность нейтрофилов после предварительной терапии ГБКТ. Более того, ГБКТ стимулирует апоптоз в линиях Т-клеток человека через митохондриальные пути, при этом сообщалось об ускоренной гибели лимфоцитов после ГБКТ. Блокирование каспазы-9 без воздействия на каспазу-8 продемонстрировало иммуномодулирующий эффект ГБКТ.
Синергетические эффекты ГБКТ с антимикробными препаратами
В клинической практике ГБКТ часто используется в сочетании с антибиотиками для эффективной борьбы с инфекциями. Гипероксическое состояние, достигаемое при ГБКТ, может влиять на эффективность некоторых антибиотиков. Исследования показывают, что действие некоторых бактерицидных препаратов, таких как β-лактамы, фторхинолоны и аминогликозиды, основано не только на внутренних механизмах, но и частично на аэробном метаболизме бактерий. Поэтому наличие кислорода и метаболические характеристики патогенов играют ключевую роль при оценке терапевтического эффекта антибиотиков.
Значительные данные свидетельствуют о том, что низкий уровень кислорода может повышать резистентность Pseudomonas aeruginosa к пиперациллину/тазобактаму, а среда с низким содержанием кислорода также способствует повышению резистентности Enterobacter cloacae к азитромицину. Напротив, некоторые гипоксические условия могут повышать чувствительность бактерий к тетрациклиновым антибиотикам. ГБО служит эффективным дополнительным методом лечения, индуцируя аэробный метаболизм и реоксигенируя гипоксически инфицированные ткани, что впоследствии повышает чувствительность патогенов к антибиотикам.
В доклинических исследованиях сочетание ГБКТ, проводимое дважды в сутки в течение 8 часов при давлении 280 кПа, с тобрамицином (20 мг/кг/сут) значительно снижало бактериальную нагрузку при инфекционном эндокардите, вызванном золотистым стафилококком. Это демонстрирует потенциал ГБКТ в качестве вспомогательного метода лечения. Дальнейшие исследования показали, что при температуре 37°C и давлении 3 АТА в течение 5 часов ГБКТ значительно усиливала действие имипенема против синегнойной палочки, инфицированной макрофагами. Кроме того, комбинированное применение ГБКТ с цефазолином оказалось более эффективным при лечении остеомиелита, вызванного золотистым стафилококком, у животных по сравнению с применением одного цефазолина.
ГБО также значительно усиливает бактерицидное действие ципрофлоксацина в отношении биоплёнок Pseudomonas aeruginosa, особенно после 90 минут воздействия. Это усиление объясняется образованием эндогенных активных форм кислорода (АФК) и проявляется повышенной чувствительностью у мутантов с дефектом пероксидазы.
В моделях плеврита, вызванного метициллин-резистентным золотистым стафилококком (MRSA), совместное действие ванкомицина, тейкопланина и линезолида с ГБКТ показало значительное повышение эффективности против MRSA. Метронидазол, антибиотик, широко используемый для лечения тяжёлых анаэробных и полимикробных инфекций, таких как инфекции диабетической стопы (ИДС) и инфекции в области хирургического вмешательства (ИРХВ), продемонстрировал более высокую антимикробную эффективность в анаэробных условиях. Необходимы дальнейшие исследования для изучения синергического антибактериального действия ГБКТ в сочетании с метронидазолом как in vivo, так и in vitro.
Антимикробная эффективность ГБКТ в отношении резистентных бактерий
С развитием и распространением резистентных штаммов традиционные антибиотики часто со временем теряют свою эффективность. Более того, ГБКТ может оказаться незаменимым средством лечения и профилактики инфекций, вызванных возбудителями с множественной лекарственной устойчивостью, выступая в качестве критической стратегии в случае неэффективности антибиотикотерапии. Многочисленные исследования свидетельствуют о значительном бактерицидном действии ГБКТ на клинически значимые резистентные бактерии. Например, 90-минутный сеанс ГБКТ при давлении 2 атм существенно снизил рост MRSA. Кроме того, в моделях соотношения ГБКТ усиливал антибактериальное действие различных антибиотиков против инфекций MRSA. Отчеты подтверждают эффективность ГБКТ в лечении остеомиелита, вызванного Klebsiella pneumoniae, продуцирующей OXA-48, без необходимости применения каких-либо дополнительных антибиотиков.
Подводя итог, можно сказать, что гипербарическая оксигенация представляет собой многогранный подход к борьбе с инфекциями, усиливающий иммунный ответ и одновременно усиливающий эффективность существующих противомикробных препаратов. Благодаря комплексным исследованиям и разработкам, она способна смягчить последствия резистентности к антибиотикам, вселяя надежду в продолжающуюся борьбу с бактериальными инфекциями.
Время публикации: 28 февраля 2025 г.