В современной медицине антибиотики оказались одним из наиболее значительных достижений, резко снизив заболеваемость и смертность от микробных инфекций. Их способность изменять клинические исходы бактериальных инфекций значительно увеличила продолжительность жизни бесчисленного количества пациентов. Антибиотики играют решающую роль в сложных медицинских процедурах, включая хирургические операции, имплантацию, трансплантацию и химиотерапию. Однако появление устойчивых к антибиотикам патогенов вызывает все большую обеспокоенность, снижая эффективность этих препаратов с течением времени. Случаи устойчивости к антибиотикам задокументированы для всех категорий антибиотиков по мере возникновения микробных мутаций. Селективное давление, оказываемое противомикробными препаратами, способствовало появлению устойчивых штаммов, что представляет собой серьезную проблему для глобального здравоохранения.
Для борьбы с острой проблемой устойчивости к противомикробным препаратам крайне важно внедрить эффективные меры по контролю инфекций, которые ограничивают распространение устойчивых патогенов, а также сокращают использование антибиотиков. Кроме того, существует острая необходимость в альтернативных методах лечения. В этом контексте перспективным методом стала гипербарическая кислородная терапия (ГБОТ), предполагающая вдыхание 100% кислорода при определенном уровне давления в течение определенного времени. ГБОТ, рассматриваемая как основной или дополнительный метод лечения инфекций, может дать новую надежду в лечении острых инфекций, вызванных устойчивыми к антибиотикам патогенами.
Эта терапия все чаще применяется в качестве основного или альтернативного лечения различных состояний, включая воспаления, отравление угарным газом, хронические раны, ишемические заболевания и инфекции. Клиническое применение гипербарической оксигенации в лечении инфекций имеет огромное значение, предоставляя пациентам неоценимые преимущества.
Клиническое применение гипербарической кислородной терапии при инфекциях
Имеющиеся данные убедительно подтверждают эффективность применения гипербарической оксигенации (ГБОТ) как в качестве самостоятельного, так и вспомогательного метода лечения, что приносит значительную пользу пациентам с инфекциями. Во время ГБОТ артериальное давление кислорода в крови может повышаться до 2000 мм рт. ст., а возникающий высокий градиент давления кислорода в тканях может повышать уровень кислорода в тканях до 500 мм рт. ст. Такие эффекты особенно важны для ускорения заживления воспалительных реакций и нарушений микроциркуляции, наблюдаемых в ишемической среде, а также для лечения компартмент-синдрома.
Гипербарическая оксигенация (ГБОТ) также может влиять на состояния, зависящие от иммунной системы. Исследования показывают, что ГБОТ может подавлять аутоиммунные синдромы и антиген-индуцированные иммунные реакции, помогая поддерживать толерантность трансплантата за счет снижения циркуляции лимфоцитов и лейкоцитов и модулирования иммунных ответов. Кроме того, ГБОТспособствует заживлениюПри хронических поражениях кожи эта терапия стимулирует ангиогенез — важнейший процесс для ускорения выздоровления. Она также способствует образованию коллагеновой матрицы, необходимой для заживления ран.
Особое внимание следует уделять некоторым инфекциям, особенно глубоким и трудноизлечимым, таким как некротический фасциит, остеомиелит, хронические инфекции мягких тканей и инфекционный эндокардит. Одним из наиболее распространенных клинических применений гипербарической оксигенации является лечение инфекций кожи и мягких тканей, а также остеомиелита, связанного с низким уровнем кислорода, который часто вызывается анаэробными или устойчивыми бактериями.
1. Инфекции диабетической стопы
Диабетическая стопаЯзвы являются распространенным осложнением среди пациентов с диабетом, поражая до 25% этой группы населения. В этих язвах часто возникают инфекции (40–80% случаев), что приводит к увеличению заболеваемости и смертности. Инфекции диабетической стопы (ИДС) обычно представляют собой полимикробные инфекции с участием различных анаэробных бактериальных патогенов. Различные факторы, включая дефекты функции фибробластов, проблемы с образованием коллагена, клеточные иммунные механизмы и функцию фагоцитов, могут препятствовать заживлению ран у пациентов с диабетом. Несколько исследований выявили нарушение оксигенации кожи как сильный фактор риска ампутаций, связанных с ИДС.
В качестве одного из существующих вариантов лечения диабетической стопыСообщается, что гипербарическая оксигенация (ГБОТ) значительно ускоряет заживление диабетических язв стопы, что, в свою очередь, снижает необходимость ампутаций и сложных хирургических вмешательств. Она не только минимизирует необходимость в ресурсоемких процедурах, таких как лоскутные операции и пересадка кожи, но и отличается более низкими затратами и минимальными побочными эффектами по сравнению с хирургическими вариантами. Исследование Чен и др. показало, что более 10 сеансов ГБОТ привели к улучшению показателей заживления ран у пациентов с диабетом на 78,3%.
2. Некротические инфекции мягких тканей
Некротические инфекции мягких тканей (НИМТ) часто носят полимикробный характер, обычно возникают в результате сочетания аэробных и анаэробных бактериальных патогенов и часто сопровождаются газообразованием. Хотя НИМТ встречаются относительно редко, они характеризуются высокой смертностью из-за быстрого прогрессирования. Своевременная и адекватная диагностика и лечение являются ключом к достижению благоприятных результатов, и гипербарическая оксигенация (ГБОТ) рекомендуется в качестве вспомогательного метода лечения НИМТ. Хотя использование ГБОТ при НИМТ остается предметом споров из-за отсутствия проспективных контролируемых исследований,Имеющиеся данные свидетельствуют о том, что это может быть связано с улучшением показателей выживаемости и сохранением органов у пациентов с некротизирующей инфекцией мягких тканей.Ретроспективное исследование показало значительное снижение показателей смертности среди пациентов с некротизирующей инфекцией мягких тканей, получающих гипербарическую оксигенацию.
1.3 Инфекции в области хирургического вмешательства
Инфекции в месте хирургического вмешательства (ИМХВ) классифицируются в зависимости от анатомического расположения очага и могут быть вызваны различными патогенами, включая как аэробные, так и анаэробные бактерии. Несмотря на достижения в мерах по борьбе с инфекциями, такие как методы стерилизации, использование профилактических антибиотиков и совершенствование хирургической практики, ИМХВ остаются распространенным осложнением.
В одном из важных обзоров исследовалась эффективность гипербарической оксигенации (ГБОТ) в предотвращении глубоких инфекций в области хирургического вмешательства при нейромышечном сколиозе. Предоперационная ГБОТ может значительно снизить частоту инфекций в области хирургического вмешательства и способствовать заживлению ран. Эта неинвазивная терапия создает среду, в которой уровень кислорода в тканях раны повышается, что связано с окислительным действием против патогенов. Кроме того, она устраняет снижение уровня кислорода в крови, которое способствует развитию инфекций в области хирургического вмешательства. Помимо других стратегий контроля инфекций, ГБОТ рекомендуется, в частности, для операций с минимальным загрязнением, таких как колоректальные процедуры.
1.4 Ожоги
Ожоги — это травмы, вызванные сильным нагревом, электрическим током, химическими веществами или радиацией, и могут приводить к высокой заболеваемости и смертности. Гипербарическая оксигенация (ГБОТ) полезна при лечении ожогов, поскольку повышает уровень кислорода в поврежденных тканях. Хотя исследования на животных и клинические исследования дают противоречивые результаты относительно...эффективность гипербарической оксигенации при лечении ожоговИсследование с участием 125 пациентов с ожогами показало, что гипербарическая оксигенация (ГБОТ) не оказала существенного влияния на показатели смертности или количество проведенных операций, но сократила среднее время заживления (19,7 дней по сравнению с 43,8 днями). Интеграция ГБОТ в комплексное лечение ожогов может эффективно контролировать сепсис у пациентов с ожогами, что приводит к сокращению времени заживления и снижению потребности в жидкости. Однако для подтверждения роли ГБОТ в лечении обширных ожогов необходимы дальнейшие обширные проспективные исследования.
1.5 Остеомиелит
Остеомиелит — это инфекция кости или костного мозга, часто вызываемая бактериальными патогенами. Лечение остеомиелита может быть сложной задачей из-за относительно плохого кровоснабжения костей и ограниченного проникновения антибиотиков в костный мозг. Хронический остеомиелит характеризуется персистирующими патогенами, умеренным воспалением и образованием некротической костной ткани. Рефрактерный остеомиелит — это хронические инфекции костей, которые продолжаются или рецидивируют, несмотря на адекватное лечение.
Было показано, что гипербарическая оксигенация (ГБОТ) значительно улучшает уровень кислорода в инфицированных костных тканях. Многочисленные серии случаев и когортные исследования указывают на то, что ГБОТ улучшает клинические результаты у пациентов с остеомиелитом. По-видимому, она действует посредством различных механизмов, включая повышение метаболической активности, подавление бактериальных патогенов, усиление антибиотического эффекта, минимизацию воспаления и содействие заживлению.процессы. После гипербарической оксигенации у 60–85% пациентов с хроническим, рефрактерным остеомиелитом наблюдаются признаки подавления инфекции.
1.6 Грибковые инфекции
В глобальном масштабе более трех миллионов человек страдают от хронических или инвазивных грибковых инфекций, что ежегодно приводит к более чем 600 000 смертей. Результаты лечения грибковых инфекций часто ухудшаются из-за таких факторов, как измененный иммунный статус, сопутствующие заболевания и характеристики вирулентности патогенов. Гипербарическая оксигенация (ГБОТ) становится привлекательным терапевтическим вариантом при тяжелых грибковых инфекциях благодаря своей безопасности и неинвазивному характеру. Исследования показывают, что ГБОТ может быть эффективна против таких грибковых патогенов, как Aspergillus и Mycobacterium tuberculosis.
Гипербарическая оксигенация (ГБОТ) усиливает противогрибковый эффект, подавляя образование биопленок у Aspergillus, при этом повышенная эффективность отмечается у штаммов, лишенных генов супероксиддисмутазы (СОД). Гипоксические условия во время грибковых инфекций создают проблемы для доставки противогрибковых препаратов, поэтому повышение уровня кислорода при ГБОТ может быть потенциально полезным методом лечения, хотя необходимы дальнейшие исследования.
Антимикробные свойства гипербарической оксигенации (ГБОТ).
Гипероксическая среда, создаваемая гипербарической оксигенацией (ГБОТ), инициирует физиологические и биохимические изменения, стимулирующие антибактериальные свойства, что делает ее эффективным вспомогательным методом лечения инфекций. ГБОТ демонстрирует замечательные эффекты против аэробных и преимущественно анаэробных бактерий благодаря таким механизмам, как прямое бактерицидное действие, усиление иммунного ответа и синергический эффект со специфическими противомикробными средствами.
2.1 Прямое антибактериальное действие гипербарической оксигенации
Прямой антибактериальный эффект гипербарической оксигенации в значительной степени обусловлен образованием активных форм кислорода (АФК), к которым относятся супероксидные анионы, перекись водорода, гидроксильные радикалы и гидроксильные ионы — все они образуются в процессе клеточного метаболизма.
Взаимодействие между O₂ и клеточными компонентами имеет важное значение для понимания того, как образуются АФК внутри клеток. В определенных условиях, называемых окислительным стрессом, нарушается баланс между образованием АФК и их деградацией, что приводит к повышению уровня АФК в клетках. Образование супероксида (O₂⁻) катализируется супероксиддисмутазой, которая впоследствии превращает O₂⁻ в перекись водорода (H₂O₂). Это превращение дополнительно усиливается реакцией Фентона, которая окисляет Fe²⁺ с образованием гидроксильных радикалов (·OH) и Fe³⁺, тем самым инициируя пагубную окислительно-восстановительную последовательность образования АФК и повреждения клеток.
Токсическое воздействие АФК затрагивает критически важные клеточные компоненты, такие как ДНК, РНК, белки и липиды. В частности, ДНК является основной мишенью цитотоксичности, опосредованной H₂O₂, поскольку она разрушает структуры дезоксирибозы и повреждает состав оснований. Физическое повреждение, вызываемое АФК, распространяется на спиральную структуру ДНК, потенциально являясь результатом перекисного окисления липидов, инициированного АФК. Это подчеркивает неблагоприятные последствия повышенного уровня АФК в биологических системах.
Антимикробное действие АФК
Активные формы кислорода (АФК) играют жизненно важную роль в подавлении роста микроорганизмов, что было продемонстрировано на примере генерации АФК, вызванной гипербарической оксигенацией (ГБОТ). Токсическое воздействие АФК напрямую затрагивает клеточные компоненты, такие как ДНК, белки и липиды. Высокие концентрации активных форм кислорода могут напрямую повреждать липиды, приводя к перекисному окислению липидов. Этот процесс нарушает целостность клеточных мембран и, следовательно, функциональность мембранно-связанных рецепторов и белков.
Кроме того, белки, которые также являются важными молекулярными мишенями АФК, подвергаются специфическим окислительным модификациям различных аминокислотных остатков, таких как цистеин, метионин, тирозин, фенилаланин и триптофан. Например, было показано, что гипербарическая оксигенация вызывает окислительные изменения в нескольких белках E. coli, включая фактор элонгации G и DnaK, тем самым влияя на их клеточные функции.
Укрепление иммунитета с помощью гипербарической оксигенотерапии
Противовоспалительные свойства гипербарической оксигенацииБыло доказано, что гипербарическая оксигенация (ГБОТ) имеет решающее значение для уменьшения повреждения тканей и подавления прогрессирования инфекции. ГБОТ значительно влияет на экспрессию цитокинов и других регуляторов воспаления, воздействуя на иммунный ответ. В различных экспериментальных системах наблюдались дифференциальные изменения в экспрессии генов и образовании белков после ГБОТ, которые либо повышают, либо понижают уровень факторов роста и цитокинов.
В процессе гипербарической оксигенации (ГБОТ) повышение уровня кислорода запускает ряд клеточных реакций, таких как подавление высвобождения провоспалительных медиаторов и стимуляция апоптоза лимфоцитов и нейтрофилов. В совокупности эти действия усиливают антимикробные механизмы иммунной системы, тем самым способствуя заживлению инфекций.
Кроме того, исследования показывают, что повышение уровня O₂ во время гипербарической оксигенации может снизить экспрессию провоспалительных цитокинов, включая интерферон-гамма (IFN-γ), интерлейкин-1 (IL-1) и интерлейкин-6 (IL-6). Эти изменения также включают снижение соотношения CD4:CD8 Т-клеток и модуляцию других растворимых рецепторов, что в конечном итоге повышает уровень интерлейкина-10 (IL-10), который имеет решающее значение для противодействия воспалению и ускорения заживления.
Антимикробная активность гипербарической оксигенации (ГБОТ) тесно связана со сложными биологическими механизмами. Сообщается, что как супероксид, так и повышенное давление непоследовательно усиливают антибактериальную активность ГБОТ и апоптоз нейтрофилов. После ГБОТ заметное повышение уровня кислорода усиливает бактерицидные свойства нейтрофилов, являющихся важным компонентом иммунного ответа. Кроме того, ГБОТ подавляет адгезию нейтрофилов, которая опосредуется взаимодействием β-интегринов на нейтрофилах с межклеточными молекулами адгезии (ICAM) на эндотелиальных клетках. ГБОТ ингибирует активность β-2 интегринов нейтрофилов (Mac-1, CD11b/CD18) посредством процесса, опосредованного оксидом азота (NO), способствуя миграции нейтрофилов к месту инфекции.
Точная перестройка цитоскелета необходима для эффективного фагоцитоза патогенов нейтрофилами. Было показано, что S-нитрозилирование актина стимулирует полимеризацию актина, потенциально облегчая фагоцитарную активность нейтрофилов после предварительной обработки гипербарической оксигенацией (ГБОТ). Более того, ГБОТ способствует апоптозу в линиях Т-клеток человека через митохондриальные пути, при этом сообщается об ускоренной гибели лимфоцитов после ГБОТ. Блокирование каспазы-9 — без влияния на каспазу-8 — продемонстрировало иммуномодулирующее действие ГБОТ.
Синергетический эффект гипербарической оксигенации в сочетании с противомикробными препаратами.
В клинической практике гипербарическая оксигенация (ГБОТ) часто используется в сочетании с антибиотиками для эффективной борьбы с инфекциями. Гипероксическое состояние, достигаемое во время ГБОТ, может влиять на эффективность некоторых антибиотиков. Исследования показывают, что специфические бактерицидные препараты, такие как β-лактамы, фторхинолоны и аминогликозиды, действуют не только за счет собственных механизмов, но и частично зависят от аэробного метаболизма бактерий. Поэтому наличие кислорода и метаболические характеристики патогенов имеют решающее значение при оценке терапевтического эффекта антибиотиков.
Многочисленные исследования показали, что низкий уровень кислорода может повышать устойчивость Pseudomonas aeruginosa к пиперациллину/тазобактаму, а также способствует повышению устойчивости Enterobacter cloacae к азитромицину. И наоборот, некоторые гипоксические условия могут повышать чувствительность бактерий к антибиотикам тетрациклинового ряда. Гипербарическая оксигенация (ГБОТ) служит эффективным вспомогательным терапевтическим методом, стимулируя аэробный метаболизм и реоксигенируя гипоксические инфицированные ткани, что впоследствии повышает чувствительность патогенов к антибиотикам.
В доклинических исследованиях комбинация гипербарической оксигенации (ГБОТ), проводимой дважды в день в течение 8 часов при давлении 280 кПа, с тобрамицином (20 мг/кг/день) значительно снижала бактериальную нагрузку при инфекционном эндокардите, вызванном золотистым стафилококком. Это демонстрирует потенциал ГБОТ в качестве вспомогательного метода лечения. Дальнейшие исследования показали, что при температуре 37°C и давлении 3 ATA в течение 5 часов ГБОТ заметно усиливала действие имипенема против инфицированных макрофагами бактерий Pseudomonas aeruginosa. Кроме того, было установлено, что комбинированное применение ГБОТ с цефазолином более эффективно при лечении остеомиелита, вызванного золотистым стафилококком, в экспериментах на животных по сравнению с применением одного только цефазолина.
Гипербарическая оксигенация (ГБОТ) также значительно усиливает бактерицидное действие ципрофлоксацина против биопленок Pseudomonas aeruginosa, особенно после 90 минут воздействия. Это усиление объясняется образованием эндогенных активных форм кислорода (АФК) и повышенной чувствительностью у мутантов с дефектом пероксидазы.
В моделях плеврита, вызванного метициллин-резистентным золотистым стафилококком (MRSA), комбинированное действие ванкомицина, тейкопланина и линезолида с гипербарической оксигенацией (ГБОТ) показало значительно повышенную эффективность против MRSA. Метронидазол, антибиотик, широко используемый для лечения тяжелых анаэробных и полимикробных инфекций, таких как диабетические инфекции стопы (ДИС) и инфекции в области хирургического вмешательства (ИМХВ), продемонстрировал более высокую антимикробную эффективность в анаэробных условиях. Необходимы дальнейшие исследования для изучения синергического антибактериального эффекта ГБОТ в сочетании с метронидазолом как в условиях in vivo, так и in vitro.
Антимикробная эффективность гипербарической оксигенации в отношении резистентных бактерий
В связи с эволюцией и распространением устойчивых штаммов, традиционные антибиотики часто теряют свою эффективность с течением времени. Более того, гипербарическая оксигенация (ГБОТ) может оказаться необходимой для лечения и профилактики инфекций, вызванных мультирезистентными патогенами, являясь критически важной стратегией в случаях неэффективности антибиотикотерапии. Многочисленные исследования показали значительное бактерицидное действие ГБОТ на клинически значимые резистентные бактерии. Например, 90-минутный сеанс ГБОТ при 2 АТМ существенно снизил рост MRSA. Кроме того, в моделях соотношения ГБОТ усилила антибактериальное действие различных антибиотиков против инфекций, вызванных MRSA. Подтверждено, что ГБОТ эффективна при лечении остеомиелита, вызванного продуцирующей OXA-48 Klebsiella pneumoniae, без необходимости применения каких-либо дополнительных антибиотиков.
В заключение, гипербарическая оксигенотерапия представляет собой многогранный подход к борьбе с инфекциями, усиливающий иммунный ответ и одновременно повышающий эффективность существующих противомикробных препаратов. Благодаря всесторонним исследованиям и разработкам, она обладает потенциалом для смягчения последствий антибиотикорезистентности, вселяя надежду в продолжающейся борьбе с бактериальными инфекциями.
Дата публикации: 28 февраля 2025 г.